>> In English
LENA CARLSSONS KOLUMN



Många tidigare undersökningar om nybildning av nervceller (neurogenes) ifrågasätts nu. Det gäller bland annat studier som rapporterat om att nybildning av nervceller har samband med depressioner, inlärning och slaganfall. (Tillbaka till Arvids kolumn)



Förändringar i nybildningen av nervceller ett bifenomen
Det har kommit många rapporter om samband mellan nybildning av nervceller och depressionssjukdomar. En hypotes har varit att stress påverkar hippocampus så att nybildningen av nervceller minskar, vilket leder till depression. Bevisen har varit indirekta. Man har sett att volymen av hippocampus har minskat vid depression, bipolär sjukdom och postraumatiskt stressyndrom. Då har det tolkats som att färre nervceller bildats i hippocampus. Det har också rapporterats om att antidepressiva medel och elchocker ökar neurogenesen hos djur.

Men alltfler studier av bättre kvalitet har börjat ifrågasätta de här sambanden, enligt en översikt av Fritz Henn och Barbara Vollmayr 2004. En sådan studie visar till exempel att effekten av antidepressiva läkemedel inte kräver nybildning av nervceller. Inte heller magnetstimulering, som också kan motverka depression, ökade nybildningen. Den här studien har använt en bättre djurmodell för depression än tidigare undersökningar. Andra studier av hög kvalitet kunde inte finna att en minskad nybildning av nervceller ledde till depression eller till att försöksdjuren ändrade sitt beteende på något annat sätt. Henn ser en förändrad neurogenes som ett bifenomen snarare än som en orsak till depression.

Nybildning av nervceller har också satts i samband med inlärning. Det har rapporterats om att möss, som placerats i en mer stimulerande miljö, ändrat sitt beteende och fått en ökad neurogenes i hippocampus. Mössen blev mindre ängsliga, anpassade sig fortare till en ny omgivning och lärde sig vissa saker snabbare. Men om nybildningen av nervceller blockeras med hjälp av radioaktiv strålning visar djuren fortfarande ett förändrat beteende som en följd av miljöstimuleringen. Det har Dar Meshi och medarbetare nyligen visat. Neurogenesen är alltså inte nödvändig för inlärningen, enligt dem.

Studier måste omprövas på grund av bristfällig teknik
Ett särskilt problem hos många av studierna på nybildning av nervceller är den bristfälliga teknik som ett stort antal forskare använt för att påvisa nya celler. Det gäller till exempel vid transplantationer på försöksdjur och patienter med Parkinsons sjukdom. Då vill forskarna undersöka vad som händer med de transplanterade cellerna i hjärnan. Därför märker de cellerna med en substans som är en tymidinanalog och liknar en av komponenterna - tymidin - i DNA. Tymidinanalogen används också för att spåra nybildade celler, eftersom den tas upp i celler som delar sig, då även DNA fördubblas. Forskarna har därför trott att om de hittar tymidinanalogen i en nervcell så är det en nybildad nervcell. Men så behöver det inte vara, har det visat sig.

En grupp ledd av Catherine Verfaillie har studerat vad som händer med tymidinanaloger i celler som transplanterats på möss. Forskarna återfann tymidinanalogen i musens egna nervceller. Det är känt att mer än 90 procent av transplanterade celler kan dö efter transplantationen. Enligt Verfaillie släpps tymidinanalogen då ut i omgivningen, där mottagarens egna nervceller kan ta upp den. Det som ser ut som transplanterade celler är alltså i själva verket försöksdjurets egna nervceller. Som en följd av detta resultat måste till exempel studier med stamceller från benmärgen omprövas. I sådana studier har stamceller från benmärgen använts vid transplantationer, för att komma ifrån de många problemen med stamceller från embryon. Forskare har rapporterat lyckade resultat, där stamcellerna efter transplantationerna utvecklats till nervceller. Men eftersom tymidinanaloger användes i dessa studier måste fynden ifrågasättas. Det som forskarna trodde var nya nervceller kan ha varit mottagarens egna nervceller.

Forskning har också avslöjat att tymidinanaloger är giftiga och påverkar den cell som införlivar dem, och på flera sätt. En tymidinanalog kan till exempel starta en celldelning som inte annars hade ägt rum. Celldelningen fullbordas emellertid aldrig utan nervcellen dör istället. Tymidinanaloger kan också ge mutationer som leder till att cellens yta förändras. Det kan till exempel föra med sig att en gliacell (stödjecell) i hjärnan ser ut som en nervcell. Dessutom kan tymidinanaloger införlivas i döende nervceller. Av allt detta följer att en cell som ser ut som en nervcell och innehåller en tymidinanalog inte alls behöver vara en nybildad nervcell, som man tidigare antagit. Många studier som använt den här tekniken blir därför mycket mer svårtolkade än man tidigare anat. Det gäller till exempel Peter Erikssons undersökning år 1998, där han rapporterade om nybildning av nervceller i hjärnan hos vuxna människor.

Ingen celldelning efter slaganfall
Ett annat exempel på studier som kan ha feltolkats, därför att tymidinanaloger använts vid märkning av nybildade nervceller, gäller slaganfall (stroke). Forskare har rapporterat om en ökad nybildning av nervceller hos råttor vid slaganfall. Men i en strokestudie på vuxna möss och råttor undersökte Chia-Yi Kuan och medarbetare vad som hände med nervcellerna sedan de tagit upp tymidinanalogen. De fann att ingen celldelning ägde rum. Nervcellerna påbörjade visserligen celldelningen genom att DNA-syntesen startade. Men efter ett tag dog nervcellerna utan att ha delat sig. Forskarna kunde också visa att ingen tymidinanalog hade tagits upp i den del av hjärnan där stamcellerna finns. Enligt forskarna är det slaganfallet som framkallar DNA-syntesen. Liknande resultat, där skador i hjärnan orsakar DNA-syntes och celldöd, har Juri Katchanov, Yan Yang och många andra forskare kommit fram till.

Dessutom tycks tymidinanaloger i sig själva kunna påverka stamceller från benmärgen så att de ger upphov till fler nya celler, enligt Ting Yu Qu och medarbetare som hoppas kunna utnyttja effekten för att få bättre resultat.

Det är viktigt att känna till att de flesta studier på neurogenes hos "vuxna" är utförda på gnagare som är 2-3 månader gamla och fortfarande utvecklas. Gnagare är inte mogna förrän vid åtminstone 8 månaders ålder vilket ungefär motsvarar deras "ungdom". Men experiment som är giltiga för Parkinsons sjukdom och Alzheimers sjukdom bör utföras på 20 månader gamla möss, för att bli mer jämförbara med den postmenstruella perioden hos 45-50-åriga människor då de här sjukdomarna vanligen uppträder.

Svårt få fram mänskliga stamceller
När stamcellsforskning debatteras i media handlar det för det mesta inte om olösta vetenskapliga problem utan om etiska frågor kring användningen av mänskliga embryon för att skapa stamcellslinjer. Men när det gäller att få fram sådana cellinjer finns också stora rent tekniska svårigheter. Det är mycket svårt att ta fram mänskliga embryonala stamcellslinjer, enligt vad stamcellsforskaren Outi Hovatta på Karolinska Institutet uppger i Medicinsk Vetenskap 4/06. Några sådana cellinjer som enbart innehåller mänskligt material finns heller inte idag. De embryonala stamcellerna odlas i medier som innehåller djursubstanser. För att stamcellerna ska kunna användas i terapi på patienter måste djurmaterialet ersättas med mänskligt material, vilket är en mycket kostsam och arbetskrävande process enligt Hovatta.

januari 2007
Lena Carlsson

Referenser
Bojs, Karin. Atombomber avslöjar nya fettceller. Dagens Nyheter 15 okt 2006

Burns, Terry; Verfaillie, Catherine et al. Thymidine analogs are transferred from prelabeled donor to... Stem Cells 2006;24:1121-1127

Danielsson, Ola. Kontroversiella celler. Medicinsk vetenskap 4/2006;26-31

Eriksson PS, Gage FH et al. Neurogenesis in the adult human hippocampus. Nat Med 1998 Nov;4(11):1207

Henn, Fritz och Vollmayr, Barbara. Neurogenesis and depression: Etiology or epiphenomenon? Biol Psychiatry 2004;56:146-150

Katchanov, Juri et al. Mild ischemia induces loss of... Journal of Neuroscience, July 15 2001;21(14):5045-5053

Kuan, Chia-Yi et al. Hypoxia-ischemia induces DNA synthesis... Journal of Neuroscience 2004;24(47):10763-10772

Meshi, Dar et al. Hippocampal neurogenesis is not required for behavioral effects of environmental enrichment. Nature Neuroscience, published online 30 april 2006

Pearson, Helen. Stem-cell tagging shows flaws. Nature Feb 2006;439:519

Qu, Ting Yu et al. Bromodeoxyuridine increases multipotency... Restorative Neurology and Neuroscience 2004;22:459-468

Rakic, Pasco. No more cortical neurons for you. Science 2006;313:928-929

Seress L et al. Cell formation in the human hippocampal formation... Neuroscience 2001;105(4):831-843

Yang, Yan et al. DNA replication precedes neuronal cell death...Journal of Neuroscience April 15 2001;21(8):2661-2668

Yang, Yan et al. Neuronal cell death is preceded by... Journal of Neuroscience April 1 2003;23(7):2557-2563





© Lena Carlsson








Hemsidans redaktör: Lena Carlsson
Hemsidans epostadress:
carlsson@brainmessenger.se

 
| Till förstasidan |
  >> Webdesign: Mikael Lammgård